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凯时体育游戏app平台鉴于BCBs的高应变能、固有的叛逆定性和高反映性-尊龙凯时人生就是博·「中国大陆」官方网站

发布日期:2024-12-25 03:48    点击次数:189

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【副标题】JACS|路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷(BCBs)的不合称[2π + 2σ]环加成反映:高效合成多取代手性的双环[2.1.1]己烷(BCHs)苯基生物电子等排体 导读 近日,清华大学深圳海外商榷生院/深圳湾执行室蒋宇扬团队、南边科技大学刘心元团队和清华大学深圳海外商榷生院林进顺团队报谈了路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷(BCBs)永别与香豆素、2-吡喃或色酮等的不合称分子间[2π + 2σ]环加成反映,以优秀的对映/非对映/区域吸收性合成了结构各样的、具有邻位的三级-四级碳手

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凯时体育游戏app平台鉴于BCBs的高应变能、固有的叛逆定性和高反映性-尊龙凯时人生就是博·「中国大陆」官方网站

【副标题】JACS|路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷(BCBs)的不合称[2π + 2σ]环加成反映:高效合成多取代手性的双环[2.1.1]己烷(BCHs)苯基生物电子等排体

导读

近日,清华大学深圳海外商榷生院/深圳湾执行室蒋宇扬团队、南边科技大学刘心元团队和清华大学深圳海外商榷生院林进顺团队报谈了路易斯酸催化双环[1.1.0]丁烷(BCBs)永别与香豆素、2-吡喃或色酮等的不合称分子间[2π + 2σ]环加成反映,以优秀的对映/非对映/区域吸收性合成了结构各样的、具有邻位的三级-四级碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的、全碳的双环[2.1.1]己烷(BCHs);接着,作家诓骗所合成的手性的1,2,3-三取代的BCHs 合成了抗癌药物Sonidegib和非肽类小分子PD-1/PD-L1按捺剂BMS-202的手性BCHs肖似物:BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202,与Sonidegib和BMS-202比较,BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202在体外的理化性质皆得到显耀改善,同期具有与Sonidegib和BMS-202非凡的抗肿瘤活性,并弘扬出抗增殖效果、吞并肿瘤细胞凋一火和按捺肿瘤细胞克隆酿成。这项商榷责任是海外上初次诓骗手性1,2,3-三取代的BCHs替代1,2,3-三取代的苯环,凸显了手性多取代BCHs当作苯环生物电子等排体在药示寂学中的潜在应用。联系商榷责任发表在Journal of the American Chemical Society上(J. Am. Chem. Soc.2024, DOI: 10.1021/jacs.4c10968)。

正文

在药示寂学商榷中,凭证“逃离平面”成见,晋升sp³杂化碳的比例和手性碳的数量不错加多候选药物分子的复杂性,从而晋升其临床得胜率;因此三维(3D)、弥漫的、桥环类化合物在药示寂学中受到泛泛关怀,其中全碳的双环[2.1.1]己烷(BCHs)大概当作多种不同取代苯基的生物电子等排体;然而,目下手性全碳的BCHs的合成步伐尚未得到充分商榷,且手性全碳的BCHs替代生物活性分子(或小分子药物)中的苯环尽头相应的生物活性商榷还未见文件报谈(图1A)。

双环[1.1.0]丁烷(BCBs)的[2π + 2σ]环加成反映是构建BCHs最方便的步伐之一。2022年,Glorius课题组(德国明斯特大学)报谈了光催化BCBs与香豆素等的[2π + 2σ]环加成反映,得胜合成了1,2,3-三取代、全碳的BCHs(图1B)。Studer(德国明斯特大学)、冯见君(湖南大学)、邓力&倪冬顺团队(西湖大学)、李鹏飞(西安交通大学)和王洪根(中山大学)等国表里的课题组在这一领域进行了泛泛而精细的商榷。2023年,Thorsten. Bach课题组(德国慕尼黑工业大学)报谈了首例光介导的BCBs的[2π + 2σ]不合称环加成反映,但该反映需要2当量的手性光敏剂;随后,江智勇课题组(河南师范大学)报谈了光与手性磷酸催化BCBs的[2π + 2σ]不合称环加成反映;最近,冯见君(湖南大学)、李孝训(山东大学)、周其林(南开大学)等课题组也报谈了BCBs与多类底物的不合称环加成反映,构建各式手性的杂芳基生物电子等排体,这些责任基本和作家的商榷责任是同期进行的。尽管有了这些重要进展,但通过路易斯酸催化BCBs的不合称[2π + 2σ]环加成反映来构建手性、多取代的、全碳BCHs的步伐仍未见文件报谈(肆意作家投稿时)。鉴于BCBs的高应变能、固有的叛逆定性和高反映性,如若要竣事以上战略,需亟待处分以下诸多挑战:1)极性翻转的Alder-ene反映(Bai, D. & Chang, J. et al. Nat. Commun.2024, 15, 2833.);2)开环反映(Feng, J.-J. et al. Chem. Sci.2023, 14, 9696.);3)撤废反映(Feng, J.-J. et al. Angew. Chem., Int. Ed.2023, 62, e202310066.; Leitch, D. C. et al. Angew. Chem., Int. Ed.2022, 61, e202204719.);4)顽强的外消旋布景反映(Ni, D. & Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed.2023, 62, e202308606.);5)区域吸收性问题(Zhang, J.-L. & Feng, J.-J. et al. J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 19621.)等(图1C);此外,同期构建相邻三级-四级手性碳中心亦然一个精深的挑战。

针对以上问题,清华大学深圳海外商榷生院/深圳湾执行室蒋宇扬团队、南边科技大学刘心元团队和清华大学深圳海外商榷生院林进顺团队和洽发展了路易斯酸催化BCBs永别与香豆素、2-吡喃或色酮等的不合称分子间[2π + 2σ]环加成反映,以优秀的对映/非对映/区域吸收性合成了结构各样的、具有邻位的三级-四级碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的、全碳的BCHs。在该反映中,手性双噁唑啉配体的引入可灵验按捺副反映、能显耀地减少外消旋的布景反映,并精准调控反映活性以及区域、对映和非对映吸收性,所得的手性BCHs不错替代抗肿瘤药物Sonidegib和非肽类小分子PD-1/PD-L1按捺剂BMS-202中的苯环,并合成了这两个生物活性分子的手性肖似物BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202,并评估了二者的理化性质和药理学特质(图1D)。

图1. 路易斯酸催化BCBs的不合称[2π + 2σ]环加成反映构建手性BCH化合物

作家敌手性配体、路易斯酸和溶剂等反映条款进行系统性筛选,赢得了以下最优条款:Cu(OTf)2/L*12为手性催化体系,DCM作溶剂,在-20 ℃下反映。在该条款下,香豆素乙酯可与具有酰基吡唑基团的BCBs底物进行不合称[2π + 2σ]环加成反映,以优异的产率和对映吸收性(95%,97% e.e.)得笔直性BCHs居品(图2)。

图2. 反映条款的优化

在确定了最好反映条款后,作家对反映的底物普适性进行锻真金不怕火。率先,BCBs芳环上取代基的位置和电性对反映遵守和立体吸收性的影响较小。非凡值得一提的是,作家通过3-噻吩和苯乙炔取代的BCBs得到了相应的BCHs(17和18),苯乙炔取代的BCBs中的炔基可能会在BCB的联系目田基反映历程中发生反映,但在该催化体系中能很好的保抓;此外,居品18的复原可能生成含有苯乙烯的BCH,不错当作苯乙烯的生物电子等排体。接下来,作家对香豆素底物范围进行锻真金不怕火,含有不同酯或酰胺基团的香豆素底物均具有高超的产率和对映吸收性,值得小心的是,带有烯基或炔基的香豆素在联系的目田基反映中倾向于发陌生子内[2+2]环加成;含有给电子基团或吸电子基团和不同位置取代以及萘环的香豆素底物皆大概以中等至优异的收率得到高对映吸收性的BCHs居品(图3)。

图3. BCB和香豆素底物的普适性锻真金不怕火

此外,作家还有时发目下路易斯酸和手性配体的催化下,BCBs与2-吡喃底物并莫得发生预期的不合称Diels-Alder类([4π + 2σ])环加成反映,生成手性双环[4.1.1]辛烷,而是仍然发生[2π + 2σ]环加成生成了相应的BCHs,该完结极地面彭胀了已知的2-吡喃反映口头。此外,BCBs与色酮底物的不合称[2π+2σ]环加成反映也顺利得到了相应的手性BCHs居品(图4)。

图4. BCB和2-吡喃及色酮底物的普适性锻真金不怕火

为了进一步展示该反映体系的实用性,作家进行了放大执行(克级)(图5A),反映仍具有高效和高立体吸收性。BCHs居品中的酰基吡唑基团不错方便的进行后续官能团化滚动,合成一系列手性BCHs养殖物,得到1,2-二取代和1,2,3-三取代的BCHs(图5 B-C),这些滚动居品提供了实用的手性BCHs模块,在上述滚动中BCHs的e.e.皆能保留,进一步证实了该步伐在合成中的实用性。此外,作家使用手性配体L*12的对映异构体ent-L*12竣事手性BCH居品12的立体发散性合成,得到了对映异构体ent-12(图5D)。

图5. 合成应用

为了展示1,2,3-三取代BCHs当作1,2,3-三取代苯的替代物的应用价值,作家瞎想并合成了抗癌药Sonidegib的肖似物BCHex-Sonidegib和非肽类PD-1/PD-L1小分子按捺剂BCHex-BMS-202。作家使用软件模拟了Sonidegib和BCHex-Sonidegib的三维构象,发现二者大概高超通常,标明替代前后分子的空间几何特征基本调换;并使用分子对接模拟展望了手性BCHex-BMS-202与PD-L1的麇集口头,完结标明其麇集构象与BMS-202基本一致,并保留了重要的π-π相互作用(图6)。这些完结应证了BCHs当作苯的生物电子等排体的可行性。

图6. 生物等排替代和打算模拟展望

作家永别合成了BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202,并评估了分子的理化性质和药理学特质,完结显现,与阳性对照Sonidegib和BMS-202比较,BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202弘扬出更好的溶化性和代谢安谧性(图7);同期,它们弘扬出与阳性对照Sonidegib和BMS-202非凡的抗肿瘤活性、在浅薄的肝脏细胞中弘扬出更低的毒性(表1),且能吞并肿瘤细胞凋一火和按捺肿瘤细胞的克隆酿成(图8)。

图7. BCHs生物等排体的合成阶梯与理化性质分析

表1. 化合物对东谈主类肿瘤细胞系和浅薄肝细胞的抗肿瘤活性

图8. 化合物按捺肿瘤细胞A549的克隆酿成

为了长远了解反映机理,作家进行了目田基拿获执行、戒指执行等一系列机理执行,证实了:反映不波及目田基历程;手性双噁唑啉配体大概灵验裁减路易斯酸的酸性,按捺BCB的理解;香豆素底物的环外酯基当作配位基团与路易斯酸麇集,从而促进反映和立体吞并。终末,作家发现环丁烯中间体1AA在尺度反映条款下未得笔直性BCH居品,这标明BCBs的环加成并未通过环丁烯中间体进行。基于上述执行完结和文件报谈,作家提议了路易斯酸催化的BCBs不合称分子间[2π + 2σ]环加成反映的可能反映机制(图9)。

图9. 机理执行和揣测的机理

记忆

要而论之,清华大学深圳海外商榷生院/深圳湾执行室蒋宇扬团队、南边科技大学刘心元团队和清华大学深圳海外商榷生院林进顺团队和洽发展了路易斯酸/手性配体催化的BCBs永别与香豆素、2-吡喃或色酮的不合称分子间[2π+2σ]环加成反映,以优秀的对映/非对映/区域吸收性合成了结构各样的、具有邻位的三级-四级碳手性中心的、1,2,3,4-四取代的、全碳的BCHs。接着,作家合成了抗癌药物Sonidegib和非肽类小分子PD-1/PD-L1按捺剂BMS-202的手性BCHs肖似物:BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202。与Sonidegib和BMS-202比较,BCHex-Sonidegib和BCHex-BMS-202在体外的理化性质皆得到显耀改善,同期具有与Sonidegib和BMS-202非凡的抗肿瘤活性,并弘扬出抗增殖效果、吞并肿瘤细胞凋一火和按捺肿瘤细胞克隆酿成。这项商榷责任是海外上初次诓骗手性1,2,3-三取代的BCHs替代1,2,3-三取代的苯环,凸显了手性多取代BCHs当作苯环生物电子等排体在药示寂学中的潜在应用。

这一遵守近期发表在Journal of the American Chemical Society上,清华大学深圳海外商榷生院/深圳湾执行室蒋宇扬讲解、南边科技大学刘心元讲解和清华大学深圳海外商榷生院林进顺博士为本论文的共同通信作家;清华大学深圳海外商榷生院为第一完成单元,清华大学硕士生李豪杰和吴志龙、南边科技大学顾强帅副讲解和深圳湾执行室樊婷婷副商榷员为论文的共同第一作家。该责任得到了深圳市科技翻新委员会、广东省原土翻新团队样式和深圳湾执行室科研运行基金等的相沿。终末,作家至心感谢哈尔滨工业大学(深圳)的夏吾炯讲解、郭林副讲解和师成城博士在光催化反映方面提供的匡助,以及南边科技大学化学系的常晓勇博士在X射线晶体学分析方面的协助。

文件细目:

Catalytic Intermolecular Asymmetric [2 π + 2 σ ] Cycloadditions of Bicyclo[1.1.0]butanes: Practical Synthesis of Enantioenriched Highly Substituted Bicyclo[2.1.1]hexanes

Ying-Jie Li , Zhi-Long Wu, Qiang-Shuai Gu, Tingting Fan, Ming-Hao Duan, Lihong Wu, Yu-Tao Wang, Ji-Peng Wu, Fang-Lei Fu, Fan Sang, Ai-Ting Peng, Yuyang Jiang*, Xin-Yuan Liu*, Jin-Shun Lin*

J. Am. Chem. Soc.

https://doi.org/10.1021/jacs.4c10968

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